これまでは、「とにかく臨床検体を精密に解析したい」という想いから、そのための技術と体制を確立することに注力してきました。2017年に丸山が着任して、まずは臨床検体を用いたNGS解析やシングルセル解析を行うための技術と体制を確立し、次に患者由来試料からオルガノイドを樹立する技術を確立しました。この間、乳腺センターを筆頭に多くの臨床の先生方のご協力を頂きました。また森先生、八尾先生をはじめ、研究所のたくさんの先生方にご指導を頂きました。おかげさまで、現在までに多くのデータとリソースを蓄積することができました。また今年度から発がん研究部の田中主任研究員や高原研究助手に参画して頂き、発がんモデルをin vivoで詳細に解析できるようになりました。
各種技術とリソースが整い、いよいよ本格的な研究に挑戦できる体制になりました。今後、丸山研究室では『リバースTRのアプローチ』と『発がんモデルマウスの解析』の2つを軸とし「がんの本質」を追求していきます。特にがん細胞におけるエピゲノムの役割（ゲノム異常の機能表出にエピゲノムが果たす役割）とその時空間におけるダイナミックな変化を理解することで、細胞機能に多様性が生じる分子機構とその意義を明らかにしていきたいと考えています。そこにがんの本質があり、また生命の本質があると思っています。

田中主任研究員が主体となり、骨軟部肉腫のモデルマウスを用いて様々な研究を行っています。特に転写因子を含む融合遺伝子が一義的にドライバーとなっている骨軟部肉腫の発症マウスモデルを多数確立しています（前職の発がん研究部中村卓郎部長の元でのお仕事です）。最近の代表的なお仕事が、胞巣状軟部肉腫(ASPS)の発症モデルマウスの確立です。ASPSの患者さんは全員ASPL-TFE3という融合遺伝子を有していますが、この融合遺伝子をマウスの特定の細胞に導入することでASPSと同様の肉腫を生じさせることができます。このモデルマウスは次の2点において大変興味深い実験系です。1点目はこのドライバー融合遺伝子はTFE3という転写因子を含んでいるため、その機能が「異常」という意義を持つためには「細胞側のエピゲノム調節機構」が密接に関わるという点です。ほとんどの細胞はこの融合遺伝子を受け付けませんが、ある特定の細胞に導入された時だけASPSが生じます。つまり、ASPL-TFE3というゲノム異常と細胞側のエピゲノム状態の相性がぴたっとあった時に、初めてそのゲノム異常が『機能的意義』を持つということです。2点目は、このASPL-TFE3は細胞がin-vitroではなくin-vivoに置かれた時に初めて『病的意義』を持つということです。この融合遺伝子陽性細胞は周りの血管内皮細胞や周皮細胞とコンタクトすることによってのみ肉腫になりうるのです。このような、いくつかの貴重なモデルを用いて、ゲノム異常が機能的意義・病的意義を発揮する際に「細胞のエピゲノム状態」や「細胞が置かれた環境」に大きく依存していることを理解しようとしています。そして、この肉腫のモデルはあくまで特殊で分かりやすい例であって、これと同じことは全てのがんの全ての細胞においても当てはまることだと考えています。

腫瘍内の細胞の多様性を維持したまま培養するオルガノイド培養技術の確立を目指しています。患者さんの腫瘍の特徴を保ったままお皿の中で培養できるオルガノイド培養は、薬剤投与や遺伝子操作とシングルセル解析を組み合わせることで、さらに深い情報を得ることができます。この患者さん由来のモデルを深く解析していくことで、再発や転移において鍵となる分子や細胞を同定できると考えています。また、臨床的には、実際の患者さんのがんに対して、どの抗がん剤が効くかということを、患者さんが治療を始める前に、あるいは並行して、解析することが可能になることを意味します。すなわち、より高度な近未来のプレシジョン医療を実現するために、このオルガノイド培養技術の確立は必須であると考えます。
1年くらいの時間を要しましたが、がん研究所細胞生物部八尾先生らのご指導と、大学院生佐伯さんの並並ならぬ努力の甲斐があり、乳がん患者由来のオルガノイド培養の技術が確立しつつあります。現在では試薬や培地の調整、バンキングなど基盤体制が整っており、誰もがオルガノイド培養に挑戦できるような環境になっています。